Remodelage longitudinal de la méthylation de l’ADN périphérique après une psychothérapie assistée par kétamine dans le trouble dépressif majeur

Résumé de l'article

La kétamine produit des effets antidépresseurs rapides, mais les processus moléculaires associés à leur persistance restent mal définis chez l’humain. Nous avons examiné les changements longitudinaux de méthylation de l’ADN chez 10 adultes présentant un trouble dépressif majeur, soumis à une psychothérapie assistée par kétamine, avec deux évaluations pré-traitement (T1, T2) et une post-traitement (T3). Les participants ont reçu trois séances de kétamine racémique par voie intranasale dans le cadre d’un protocole de psychothérapie structurée. La méthylation de l’ADN buccal a été mesurée avec la puce Illumina MethylationEPIC v2.0 BeadChip. Les symptômes dépressifs se sont nettement améliorés après le traitement, les scores moyens du Beck Depression Inventory-II passant d’une sévérité élevée à légère (p < 0,001). Parmi les 802 595 loci CpG évalués, 20 770 ont satisfait au critère de sélection nominal T3-versus-T2. Après filtrage séquentiel pour l’amplitude du changement de méthylation et le mouvement relatif aux fluctuations pré-traitement, 962 loci CpG ont été retenus, dont 517 loci annotés génétiquement. Une analyse complémentaire par modèle linéaire à effets mixtes a modélisé les mesures répétées intra-participants pour les 603 loci pré-sélectionnés et filtrés par amplitude ; comme ces loci ont été choisis avec le même contraste et la même cohorte, cette analyse n’a pas été traitée comme une confirmation indépendante. L’analyse d’enrichissement exploratoire de cet ensemble de 603 loci a identifié des termes Reactome liés à NOTCH1, impulsés par NOTCH1, DLL1 et ADAM17. Au sein de la signature retenue, plusieurs composants centraux et adjacents liés à Notch ont formé un module de signalisation cohérent couvrant le ligand, le traitement du récepteur, la régulation transcriptionnelle et l’interaction des voies. Ces résultats identifient une signature de méthylation périphérique structurée associée à la psychothérapie assistée par kétamine. Ils n’établissent pas d’activation de voie spécifique au cerveau ni de causalité, mais fournissent une base longitudinale pour étudier les adaptations régulatrices accompagnant l’amélioration clinique.

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